EL PROCESO INFLAMATORIO
Bordés González, R. Profesor
Titular de Bioquímica de la E.U.C.S
.
Martínez Beltrán, M. Profesora
Asociada de Anatomía de la E.U.C.S.
García Olivares, E. Profesor
Titular de Inmunología de la F. de Medicina.
Guisado Barrilao, R. Catedrático
de Anatomía de la E.U.C.S.
Universidad
de Granada
Departamento
de Enfermería y Fisioterapia
Escuela
Universitaria de Ciencias de la Salud
La
inflamación es un proceso tisular constituido por una serie de fenómenos moleculares,
celulares y vasculares de finalidad defensiva frente a agresiones físicas,
químicas o biológicas. Los aspectos básicos que se destacan en el proceso
inflamatorio son en primer lugar, la focalización de la respuesta, que tiende a
circunscribir la zona de lucha contra el agente agresor. En segundo lugar, la
respuesta inflamatoria es inmediata, de urgencia y por tanto,
preponderantemente inespecífica, aunque puede favorecer el desarrollo posterior
de una respuesta específica. En tercer lugar, el foco inflamatorio atrae a las
células inmunes de los tejidos cercanos. Las alteraciones vasculares van a
permitir, además, la llegada desde la sangre de moléculas inmunes (2, 7, 9).
Clásicamente
la inflamación se ha considerado integrada por los cuatros signos de Celso:
Calor, Rubor, Tumor y Dolor. Como veremos posteriormente, el calor y rubor se
deben a las alteraciones vasculares que determinan una acumulación sanguínea en
el foco. El tumor se produce por el edema y acúmulo de células inmunes,
mientras que el dolor es producido por la actuación de determinados mediadores
sobre las terminaciones nerviosas del dolor.
De
forma esquemática podemos dividir la inflamación en cinco etapas:
1- Liberación
de mediadores. Son moléculas, la mayor parte de ellas, de estructura elemental
que son liberadas o sintetizadas por el mastocito bajo la actuación de
determinados estímulos.
2- Efecto de
los mediadores. Una vez liberadas, estas moléculas producen alteraciones
vasculares y efectos quimiotácticos que favorecen la llegada de moléculas y
células inmunes al foco inflamatorio.
3- Llegada de
moléculas y células inmunes al foco inflamatorio. Proceden en su mayor parte de
la sangre, pero también de las zonas circundantes al foco.
4- Regulación del proceso inflamatorio. Como la mayor
parte de las respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio también integra una
serie de mecanismos inhibidores tendentes a finalizar o equilibrar el proceso.
5- Reparación.
Fase constituida por fenómenos que van a determinar la reparación total o
parcial de los tejidos dañados por el agente agresor o por la propia respuesta
inflamatoria.
Aunque todos los tejidos al lesionarse van a liberar mediadores de la inflamación, la fuente principal de los mismos es el mastocito. Esta es una célula inmune inespecífica que también procede de la médula ósea, aunque los mecanismos de su diferenciación no son bien conocidos. El mastocito contiene en el citoplasma gránulos con mediadores de la inflamación preformados. Cuando se activa, libera estos factores, junto con otros de carácter lipídico que son sintetizados de novo. El mastocito se detecta en casi todos los tejidos, siendo localizado principalmente alrededor de los pequeños vasos, sobre los que actuarán los mediadores una vez liberados (2, 4, 9).
La
liberación de mediadores ocurre por distintas causas, pero quizás la más
frecuente sea la lesión directa de la célula por le agente agresivo. Cuando la
inflamación progresa y se acumulan en el foco suficientes factores activados
del complemento, el C3a y el C5a, actuando sobre receptores de membrana,
inducen la activación del mastocito y la consiguiente liberación de mediadores.
Otro mecanismo de activación se desarrolla mediante la IgE que es captada en la
membrana del mastocito, ya que éste presenta receptores para la porción Fc de
esta inmunoglobulina (FceR). El antígeno activa al mastocito cuando conecta
específicamente con dos IgE contiguas sobre la membrana (4, 5)
Los
mecanismos bioquímicos que subyacen a este proceso no son aún bien conocidos.
Parece que el proceso se inicia en la membrana con activación de
adenilato-ciclasa y de fosfolipasa A2. La adenilato-ciclasa determina un
incremento inicial de la concentración intracitoplasmática de cAMP, mientras
que la fosfolipasa ataca a los lípidos de membrana produciendo ácido
araquidónico (8, 1). También aumenta la permeabilidad de membrana al Ca++, con
lo que se incrementa la concentración de este ión en el citoplasma (8). El
aumento de la concentración de Ca++ y el del cAMP determinan la formación de
microtúbulos en el mastocito, así como el movimiento de gránulos
citoplasmáticos hacia la membrana celular, produciéndose posteriormente la
fusión de los gránulos con ésta y la liberación de mediadores al espacio
extracelular. Estos mediadores, que se encontraban preformados en los gránulos,
son principalmente histamina, enzimas proteolíticas, el factor quimiotáctico
del eosinófilo (ECF-A, eosinophil chemotactic factor), factor quimiotáctico del
neutrófilo (NCF, neutrophil chemotactic factor) y heparina (4).
El
ácido araquidónico formado puede seguir dos vías metabólicas, la de la enzima
ciclo-oxigenasa que determina la producción de prostaglandinas (PG) y
tromboxanos y la de la lipooxigenasa que conduce a la formación de leucotrienos
(LT) (8). Todas estas sustancias de carácter lipídico, sintetizadas de novo por
el mastocito, son un segundo grupo importante de mediadores de la inflamación.
El
basófilo es una célula preponderantemente sanguínea, acude a los tejidos
durante el proceso inflamatorio y supone un refuerzo en la liberación de
mediadores ya que se activa por los mismos mecanismos que el mastocito y libera
mediadores equivalentes a los de esta célula (9).
Mediadores preformados
1. Histamina.
Es un mediador ampliamente distribuido por el organismo aunque se detecta
principalmente en el mastocito y basófilo. Deriva, por descarboxilación, del
aminoácido histidina. Actuando sobre los receptores H1 (histamina 1) de los
vasos produce vasodilatación e incremento de la permeabilidad. Como veremos
posteriormente, cuando la histamina actúa sobre receptores H2 (histamina 2)
produce efectos inhibidores o reguladores de la inflamación (2, 3).
2. Enzimas
proteolíticas. De las distintas enzimas proteolíticas liberadas por el
mastocito, quizás la más interesante sea la kininogenasa que actúa sobre las
proteínas procedentes de la sangre y denominadas kininógenos, produciendo su
ruptura en péptidos más pequeños denominados kininas. Las kininas inducen vasodilatación,
aumento de la permeabilidad vascular y estimulan las terminaciones nerviosas
del dolor (3).
3. Factores
quimiotácticos. El ECF-A incluye dos tetrapéptidos de alrededor 500 d. de peso
molecular que atraen eosinófilos al foco inflamatorio, induciendo
simultáneamente la activación de estas células. El NCF es una proteína de un
peso molecular superior a 750.000 d. con capacidad de atraer y activar al
neutrófilo (10).
4. Heparina.
Al inhibir la coagulación, favorece la llegada al foco inflamatorio desde la
sangre de moléculas y células. Es, además, un factor regulador, por lo que será
estudiado en el apartado correspondiente.
1.
PGE2. Es la prostaglandina más importante en el proceso
inflamatorio. Produce vasodilatación y dolor. En coordinación con el factor C5a
y LTB4 aumenta la permeabilidad vascular. El efecto antiinflamatorio de la
aspirina se debe a que al bloquear la vía de la ciclo-oxigenasa impide la
formación de esta prostaglandina (1, 6).
2.
LTB4. Es un factor quimiotáctico para eosinófilos,
neutrófilos, mastocitos y macrófagos.
3.
Factor activador de plaquetas (PAF: Platelets Activating
Factor). Este factor tiene varias propiedades. Activa las plaquetas
determinando su agregación, con la liberación de mediadores por parte de estos
cuerpos e inicio de los procesos de coagulación. Produce además, vasodilatación
y aumento de la permeabilidad vascular. Es, por otra parte, un potente factor
quimiotáctico y activador de neutrófilos (4, 6).
Desde el
punto de vista cronológico, los mediadores de la inflamación van a producir
básicamente dos efectos. En una primera fase inicial, alteraciones vasculares
que facilitan el trasvase de moléculas desde la sangre al foco inflamatorio,
así como la producción de edema. En una segunda fase, más tardía, las propias
alteraciones vasculares, así como la liberación en el foco de factores
quimiotácticos, determinan la llegada de células inmunes procedentes de la
sangre y de los tejidos circundantes (3, 7, 9)
1. Inmunoglobulinas.
Los anticuerpos se unen y bloquean el germen y sus toxinas. La IgM e IgG
activan el complemento por la vía clásica. La IgG, a su vez, se une a los
receptores por la porción Fc (FcR) que presentan los fagocitos en su membrana,
potenciando la fagocitosis (7).
2. Factores
del complemento. Además de la activación de la vía clásica indicada
anteriormente, el complemento se puede activar por la vía alternativa, por
productos liberados directamente por el germen. Cuando el complemento,
siguiendo una u otra vía, alcanza la vía común produce la lisis del germen o la
célula extraña inductora de la inflamación. Los factores C3a y C5a, actuando
sobre receptores de membrana, activan al mastocito y basófilo induciendo la
liberación de mediadores y amplificando, de esta forma, el fenómeno
inflamatorio. El C5a es un potente factor quimiotáctico, mientras que el C3b,
uniéndose a receptores de membrana de los fagocitos, potencia la fagocitosis
(2, 3).
3. Kininógenos.
Sobre estas moléculas actúan las kininogenasas liberadas por el mastocito y
basófilo dando lugar a las kininas (4).
4. Proteínas
de la fase aguda. Destacaremos entre ellas a la proteína C Reactiva (PCR) que
tiene la capacidad de fijar determinados gérmenes como el neumococo y de
activar el complemento por la vía clásica (9).
5. Factores
de la coagulación.
Fase tardía. Llegada de células
1. Basófilo.
Contribuye, junto con el mastocito, a la liberación de mediadores.
2. Neutrófilo.
Es de las primeras células en llegar al foco inflamatorio. Elimina al germen
mediante fagocitosis o liberando factores tóxicos que contiene en sus gránulos
citoplasmáticos y produciéndole, así, una muerte extracelular (7)
3. Monocito/Macrófago.
Procedente de la sangre el monocito, y de los tejidos cercanos el macrófago,
llegan al foco más tardíamente. El monocito, en los tejidos, se diferencia en
macrófago. Esta célula presenta idénticas funciones a las señaladas para el
neutrófilo. Actúa además, como célula presentadora del antígeno a las células
específicas T y B, iniciando, de esta forma, la respuesta específica (5, 10).
El macrófago sintetiza un péptido inespecífico, la interleucina 1 (IL-1), que es una auténtica hormona del Sistema Inmune, ya que pasando a la sangre produce efectos sobre distintas partes del organismo. Determina la aparición de fiebre, probablemente induciendo la síntesis de PGE en las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos del hipotálamo; a su vez la PGE actúa sobre el centro termorregulador. Sobre la médula ósea favorece la producción y liberación de neutrófilos, con la consiguiente neutrofilia. En el hígado incrementa la síntesis de proteínas de la fase aguda (2, 7).
A nivel local, la IL-1 activa la proliferación y diferenciación de las células T y B contribuyendo, así a la respuesta específica. También activa la proliferación de fibroblastos y producción de colágeno, fenómenos incluidos en la fase de reparación de la inflamación
4. Linfocitos
T y B. Potenciados por el macrófago inician la respuesta específica. Las
células B procedentes de los tejidos linfoides asociados a tejidos o mucosas
sintetizan IgE, que unidas al mastocito o basófilo pueden potenciar la
inflamación. Por otra parte, las células T comienzan a producir linfoquinas que
prolongan la inflamación en una respuesta inmune más elaborada (9).
5. Eosinófilo.
Aunque es una célula citotóxica en las infecciones parasitarias, parece además
tener en la inflamación una función reguladora, por lo que será estudiada en el
siguiente apartado.
Como la
mayor parte de las respuestas inmunes, el fenómeno inflamatorio se encuentra
estrechamente regulado, evitando, así una respuesta exagerada o perjudicial.
Algunos de los mediadores que producen activación, al variar su concentración o
actuar sobre distintos receptores, van a producir inhibición, consiguiendo, de
esta forma, un equilibrio o modulación de la respuesta inflamatoria. Los
siguientes factores intervienen en esta regulación (2, 7, 9):
1. Histamina.
Actuando sobre receptores H2, induce en el mastocito y basófilo una inhibición
de la liberación de mediadores, inhibe la actividad del neutrófilo, inhibe la
quimiotaxis y activa las células T supresoras.
2. PGE.
Produce en el mastocito y basófilo una inhibición de la liberación de
mediadores y sobre los linfocitos una inhibición de la proliferación y
diferenciación.
3. Agonistas
autonómicos. El mastocito y basófilo parecen presentar receptores α y
β-adrenérgicos y ζ-colinérgicos que sugieren que la liberación de
mediadores podría estar sometida a una regulación autonómica. La activación del
receptor β-adrenérgico produce una inhibición, mientras que la activación
del α-adrenérgico y
ζ-colinérgico inducen la estimulación
4. Heparina.
Inhibe la coagulación y la activación de los factores del complemento.
5. Eosinófilo.
Esta célula, atraída por el ECF-A, acude al foco inflamatorio donde libera una
serie de enzimas que degradan determinados mediadores potenciadores de la
inflamación. La histaminasa actúa sobre la histamina, la arilsulfatasa sobre
los leucotrienos y la fosfolipasa sobre el PAF (6, 7).
Cuando las
causas de la agresión han desaparecido o han sido eliminadas por la propia respuesta
inflamatoria, se inician los procesos de reparación. Estos procesos integran la
llegada a la zona de fibroblastos que van a proliferar y sintetizar colágeno,
proliferación de células epiteliales y proliferación de vasos dentro de la
herida (2, 3).
No
se conocen bien los mediadores responsables de estos fenómenos, parece ser que
la IL-1 es la responsable de la activación de los fibroblastos.
1.
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